Preacher cuenta la historia de Jesse Custer, un predicador en el pequeño pueblo tejano de Annville. La historia comienza cuando Custer es poseído accidentalmente por una criatura sobrenatural llamada “Génesis”. Génesis, producto de la prohibida unión entre ángel y demonio, es como un niño sin sentido de voluntad individual. Sin embargo, al estar compuesto por divinidad y maldad pura, podría tener poder suficiente como para rivalizar con el de Dios. En otras palabras, Jesse Custer, unido a Génesis, se convierte en el ser más poderoso de la Creación. Custer, que tiene un alto sentido de lo que está bien y lo que está mal, emprende un viaje por todos los Estados Unidos tratando de encontrar a Dios (literalmente), el cual abandonó su lugar en el Cielo en el momento en que Génesis nació. También empezó a descubrir la verdad sobre sus nuevos poderes, que le permiten ordenar ser obedecido sin discusión por cualquiera que escuche su voz.